辛普森一家是居住在美國「心臟地帶」類型的小鎮內糊的一個典型家庭。家中的父親荷馬擔任著內糊核電站的安全檢查員——這個職位與他粗心、弄臣式的個性顯得很不相稱。他的妻子瑪姬·辛普森，是一位典型的美國式主婦和母親。他們有著三個孩子：十歲的大兒子巴特是一個麻煩製造者；八歲早熟的女兒麗莎是一位積極行動主義者；小女兒麥姬是一個幾乎不會說話，只能用吸橡皮奶嘴進行交流的嬰兒。這家人養有一條名叫勇哥的狗，以及一隻名叫雪球二世的貓。兩隻寵物都曾在幾集動畫中充當中心角色。儘管度過了許多次節日或生日這樣的年度重要事件，辛普森一家人都沒有因為真實歲月的流逝而逐漸老去，其面貌與他們在1980年代末露面時並無二樣。 《辛普森家庭》有許多怪僻的次要角色：同事、老師、親朋好友、地方名人。格朗寧起初只是打算讓這些角色出現一次，讓他們充當笑料製造者，或用來填補小鎮需要的一些功能。不過，大部分的這些角色後來都被保留了下來，其形象也得到擴充，甚至不少角色在後來還成為了幾集動畫的中心人物。